1. Low molecular weight dextran sulphate (LMW-DSILB®)

 

○ 신경퇴행성 질환에 대한 영향:Logan 등(2022)은 Figure 1에서처럼 상품명LMW-DS ILB®인 Low molecular weight(저분자) dextran sulphate(덱스트란 황산)이 헤파린-결합성 생장인자(heparin-binding growth factors, HBGF)의 활성화 및 혈액으로의 방출을 통해APTT(Activated Partial Thromboplastin Time, 활성화부분트롬보플라스틴시간)를 연장시킨다.APTT는 혈장에 시약을 첨가 후, 섬유소 응괴가 형성되는데 걸리는 시간을 측정하여 환자의 혈액응고가 적절하게 일어나고 있는지 평가하는 검사이다. ILB®는HGF-Glypican-3 결합에 경쟁적 저해제의 역할을 통해 순환계로HBGF의pulse release(심박출)에 영향을 주며 또한, 성장인자 신호전달체계를 조율한다. 이와 같은 조율은 sTBI(severe traumatic brain injury, 외상성 뇌손상)와 사람의 다양한 신경퇴행 조건을 가진 동물모델에서ILB®영향의 평가를기능 및 유전자 발현의 분석을 통해 상당한 유사성이 있다는 것이 증명되었다. 또한, 분석을 통해 성장인자의 활성화에 대한ILB®의 단계적 영향이 있는 것으로 확인되었다. 이러한 긍정적인 결과는 ALS 질환 자체에 의해 영향을 받은 분자 및 세포의 수준에서 기능 장애에 대한 유전자 발현의 영향에 기인하는 것으로 이해되고 있다.

  

○ ALS에 있어서ILB®의 MOA(Mode of action):ALS와 관련한 신경퇴행성질환에ILB®의 효능은HBGF의 생체 활성에 기인한다. 특히 신경 조직의 기능을 저해하는 염증 완화, 신경조직의 생체 에너지 활성화 그리고 glutamate에 의한 과흥분성을 조절하는 전사 및 대사 그리고 면역학적 기전에서 HBGF 활성화를 통해 간세포성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)를 비롯하여 뇌유래 신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor; BDNF) 등과 같은 영향에 기인한다. 즉, Figure 13 에서처럼ILB®에 의한 HGF 및 BDNF조율을 통해 glutamate 감소, 신경세포 증식과 재생, 미토콘드리아의 기능 회복 등을 통해 신경세포의 사멸을 막는 것으로 MOA가 설명되고 있다(Logan 등, 2022).

 ○ ALS 환자에서ILB®주사에 의한 영향:Figure 10은 ALS 환자 13명에게 1 mg/kg ILB를 피하주사 후 시간별 혈중 HGF 농도 변화를 나타낸 것으로 최대 약 60 배 정도 증가가 확인되었다. Figure 11에서는 HGF 농도에서 개별의 차이가 다소 존재하지만 ILB 농도가 증가함으로 HGF의 농도가 증가되는 것이 확인되었다.

Figure 12는 ALS 환자dp ILB 피하주사를 한 후 APTT를 농도-의존적으로 연장시키는 것으로 확인되었다. APTT 연장은 혈액으로헤파린-결합성 생장인자(heparin-binding growth factors, HBGF) 방출을 유도, Figure 13에서처럼HGF 및 BDNF조율을 통해 glutamate 감소, 신경세포 증식과 재생, 미토콘드리아의 기능 회복 등을 통해 신경세포의 사멸을 막는 것으로 추정된다.

○ 결론:ILB® haspotentialas a disease modifying drug to treat ALS 

<참고문헌> 

Logan A, Belli A, Di Pietro V, Tavazzi B, Lazzarino G, Mangione R, Lazzarino G, Morano I, Qureshi O, Bruce L, Barnes NM and Nagy Z (2022), The mechanism of action of a novel neuroprotective low molecular weight dextran sulphate: New platform therapy for neurodegenerative diseases like Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front. Pharmacol. 13:983853.