모든 주주 및 관계자분들께 

 

안녕하십니까? 

 

코아스템켐온입니다. 

 

금일 출근 시간부터 많은 눈이 오는 가운데 모든 분들께서 안전 유념하시길 바랍니다. 

 

모든 분들께서 알고 계시는 것처럼 10월 첫 주 임상 3상의 마지막 환자 투여가 완료가 되며 임상 3상이 공식적으로 종료가 되었습니다. 

 

종료 이후 회사는 연내 임상 주요지표 발표를 목표로 분석을 진행 중인 가운데 시장 내 많은 분들께서 이와 관련한 결과를 사전 예측하고자  높은 관심을 가져 주시는 것 같습니다

 

하여, 이러한 상황을 인지하게 됨에 따라 당사의 명확한 입장을 정리한 공지의 글을 올립니다. 

 

   

 

 

[임상 2상 평가지표]

 

회사가 진행한 루게릭병 치료제 뉴로나타-알 임상 2상의 1차평가지표(주평가지표, Primary Endpoint)는 “약물 투여 후 4개월과 6개월 시점의 ALSFRS-R 점수 평균 변화율”입니다. 2차 평가지표(탐색적평가변수, Secondary Endpoint)는 (1) ALSFRS-R 점수 변화율과 반응률, (2) AALS(Appel ALS Rating Scale) 점수 변화율과 반응률, (3) FVC 평균 변화량과 반응률, (4) 36-Item Short-Form Health Survey 점수 변화량입니다.

 

전체생존율을 뜻하는 OS(Overall Survival)은 2상 임상시험의 주요 평가대상이 아닙니다. 그 이유는 암의 사망원인과 달리 루게릭병의 주요 사망원인은 질식사입니다. 루게릭병이 진행될수록 신체의 각 부분이 마비되는 현상이 발생하는데 어느 날 갑자기 흉부근육이 마비가 되는 순간 호흡을 할 수 없게 됩니다. 이를 방지하기 위하여 루게릭병이 많이 진행된 환자들은 인공호흡기(ventilation)을 미리 시술하기도 합니다. 따라서 루게릭병의 근본적인 치료접근법은 환자의 행동지수(ALSFRS-R 점수)를 개선/유지하는 것이고 행동지수가 양호하다면 루게릭병 환자의 생존기간도 자연스럽게 연장되게 됩니다. 이러한 의학적 배경으로 식약처에서도 임상2상 당시 ALSFRS-R 점수를 1차평가지표로 승인한 것입니다.

 

따라서 임상 2상 종료 후 사후분석 단계에서 진행한 생존분석은 임상시험의 성공과 실패를 가르는 평가지표로서 OS 평가가 아니라 확대 임상시험(임상 3상)의 최적의 디자인을 도출하기위한 Long-term safety and effectiveness 연구로 그 성격이 다릅니다. 일부의 주장처럼 장기생존분석(Long-term safety and effectiveness)에서 통계적 유의성을 달성하지 못한 것이 임상 실패 등으로 표현될 수 없습니다.

 

또한 이전 공지사항을 통해 말씀드린 것처럼 임상 2상의 사후분석에서 보상투여 환자군을 제외한 대조군 데이터와 치료군 데이터의 장기생존분석에서는 치료군이(mOS 1933일) 대조군(mOS 1188일) 대비 24개월 이상의 생존효과를 보인 점을 확인했습니다. 다만 이와 같은 분석은 임상 2상 논문이 나온 이후에 진행된 관계로 임상 2상 논문에는 추가되지 않았습니다. 해당 내용은 현재 추가로 준비중인 뉴로나타-알 연구 논문에 포함될 예정입니다.

 

 

 

[임상 2상 장기생존분석과 임상 3상 1차평가지표]

 

 

임상 2상의 장기생존분석 결과가 ALSFRS-R 점수와 생존(Overall Survival)을 더한 개념인 Joint-Rank Score(JRSCAFS)를 주평가지표로 하는 임상 3상에 불리한 영향을 주는 것이 아닌가하는 우려가 많은 것으로 알고 있습니다.

 

임상 3상의 1차지표는 12개월간 진행되는 Main Study안에서의 JRS 점수 변화량을 측정하게 되어 있습니다. 즉, 최초 투여 시점으로부터 12개월 안쪽에서 나타나는 환자 OS가 ALSFRS-R 점수 변화와 함께 임상 3상의 1차평가지표가 되는 것입니다.

 

뉴로나타-알 임상 2상에서 최초 투여로부터 12개월 안쪽에 사망한 환자는 전체 치료군 31명 중 1명입니다. OS로 변환하자면 “치료군 1년 OS 96% 이상”으로 표현할 수 있는 수치입니다. 해당 내용 역시 2018년 임상 2상 논문에 포함되어 있습니다. eTable 3. Clinical events of long-term observation and mesenchymal stem cell dose of each injection in participant.

 

 

 

따라서 당사는 기존 ALSFRS-R 점수에서 JRS 점수로 1차평가지표가 변경된 것이 현재 결과 분석중인 뉴로나타-알 임상 3상에 악영향을 줄 것이라고 판단하고 있지 않습니다.

 

 

 

[임상 3상의 보상투여와 장기생존분석 계획]

 

뉴로나타-알 임상 3상에도 대조군에 대한 보상투여가 포함되었기 때문에 사후분석(Observational Study) 단계에서 치료군과 대조군 간의 직접적인 장기생존분석은 설계상 어려울 가능성이 있습니다. 임상 2상과 같이 보상투여로 인해 두 군의 경계가 모호해지는 결과를 초래할 수 있기 때문입니다.

 

따라서 당사는 임상 3상의 사후분석에서 Pro-Act의 대조군 데이터를 이용한 장기생존분석, 보상투여군에 대한 지연 투여 데이터 분석, 루게릭병을 설명할 수 있는 새로운 바이오 마커 분석 등을 계획하고 있습니다. 이러한 추가적인 연구는 이후 신약의 임상적인 가치를 강화하는데 중요한 근거로 활용될 것으로 보고 있습니다.

 

또한 임상 3상의 사후분석은 환자의 첫 투여 시점으로부터 3년 간 진행될 계획입니다. 마지막 환자가 지난 10월 초 투여를 완료했으므로, 관찰 연구는 2026년 하반기까지 이어질 예정입니다. 시점상 임상 3상에서 1,2차 평가지표가 우수하다면 장기생존분석 데이터는 FDA의 BLA 신청 자료에 포함되지 않을 것입니다. 2022년 아밀릭스사의 렐리브리오는 임상 2상에서 1차 평가지표 달성에 실패했지만 추가 생존분석을 근거로 FDA 허가를 받았습니다. 그러나 이는 1차 평가지표 미충족에 따른 예외적 사례였으며, 1차 평가지표가 FDA 승인 과정에서 가장 중요한 기준이라는 점은 변함이 없습니다.

 

루게릭병은 진단 후 수년 내 사망에 이를 수 있는 치명적인 질환으로, 환자분들이 임상시험에 참여하는 것은 본인의 소중한 시간을 약물 개발을 위해 헌신하는 과정입니다. 이에 따라, 당사는 임상시험 참여자들에게 윤리적 책임을 다하기 위해 보상투여를 포함하기로 결정했습니다.

 

또한, 희귀질환 임상시험의 특성상 환자 모집 자체가 어렵고, 적합한 환자군을 스크리닝하는 데도 많은 제약이 따릅니다. 이러한 상황에서 보상투여는 환자 모집을 촉진하고, 더 많은 환자들이 신약 개발에 기여할 수 있는 환경을 조성하기 위한 중요한 방안으로 고려되었습니다.

 

보상투여 결정은 환자 중심의 윤리적 책임을 유지하면서, 동시에 신약 개발을 보다 효율적으로 진행하려는 당사의 노력과 철학을 반영한 것입니다.

 

 

이상입니다. 

 

 

감사합니다.