안녕하십니까? 

 

코아스템켐온입니다. 

 

장마철에 들어서 많은 비가 내리고 있는 가운데 부디 모든 분들의 가정에 안녕과 평화가 깃들기를 진심으로 기원합니다. 

 

앞서 다수의 공개 IR를 진행하며 짧은 시간 내  임상 2상 및 PMS에 관한 모든 내용을 상세히 말씀드리지 못하였습니다. 

 

하여, 금일 모든 분들께 추가적 설명드릴 수 있도록 공지사항을 통해 알립니다.   

 

 

임상 시험의 병용법 설계

  루게릭병은 진단 후 평균 2~3년 이내에 사망하는 희귀난치성 질환입니다. 임상 1/2상 계획서를 준비 과정에서 환자에게 최소한의 치료를 제공하기 위해 FDA에 승인된 리루졸을 기본 투약하는 것으로 결정하였습니다.

  FDA의 경우 루게릭 질환의 특성을 고려하여 임상시험 시 승인된 약물 병용 투약하는 것을 권고하고 있으며 이에 따라, 뉴로나타알-주를 포함한 현재 개발중인 대부분의 루게릭병 치료제는 허가된 약물과 병용 투여하는 임상 설계를 기본으로 하고 있습니다.

 라디컷과 렐리브리오 역시 임상 시험에서 리루졸 병용 투여를 진행했으므로 뉴로나타-알주의 임상 2상 결과가 타사 대비 높은 효능적 측면을 나타낸 것은 리루졸 병용투여와 무관하다고 판단하고 있습니다.

 기본 병용 대상 약물인 리루졸은 다양한 복제약으로 판매되고 있는 가장 보편적인 약물입니다. 리루졸은 ALSFRS-R 점수에는 효능이 거의 없으며 생존에는 약간의 효과를 보이는 것으로 알려져 있습니다.

 뉴로나타-알주의 임상 시험은 치료군과 대조군 모두에게 리루졸을 투여하고 있습니다. 따라서 임상 2상에서 나타난 치료군과 대조군의 효능적 평가의 차이는 뉴로나타-알주의 영향으로 보는 것이 타당합니다.

 

임상 2상 시험

 임상 2상의 1차 유효성 평가 지표는 ALSFRS-R Score입니다.

약물투여 후 4개월 시점 ALSFRS-R 점수 변화: 치료군 -1.69점(-0.42점/월), 비치료군 -4.67점(-1.17점/월) p<0.001

약물투여 후 6개월 시점 ALSFRS-R Sore 변화: 치료군 -3.1점(-0.51점/월), 비치료군 -6.48점(1.08점/월) p=0.003

 위와 같이 임상 2상에서 뉴로나타-알주 치료 그룹의 월 평균 ALSFRS-R 점수 감소는 월 평균 0.5점으로 타사 약물 대비 뛰어난 점을 입증했으나, 임상 2상이 종료된 후 진행된 사후 분석의 생존 분석에서 유의미한 차이를 입증하지 못했습니다.

 임상 2상이 종료된 후 대조군 약 40%에 해당하는 환자들이 보상 투여에 희망함에 따라 뉴로나타-알주 투여가 진행되었으며, 장기생존분석 시 대조군 전체 데이터에 해당 환자들이 포함되면서 결과에 영향을 준 것으로 확인하였습니다.

 이후 추가로 실시한 장기 생존 분석에서 보상 투여 대상자를 제외한 대조군과 치료군을 비교했을 때는 생존에 차이가 있음을 재차 확인했습니다.     

                                                  

                                                                                                  <그림 1>

 

                                                    

                                                                                                      <그림 2>

 

<그림1>은 PROACT 대조군과 PMS, 임상 2상 치료군(Phase2 Tx), 임상 2상 대조군(Phase2 Con)의 생존을 비교한 그래프입니다. 이때 임상 2상 대조군에는 보상 투여 인원이 포함되어 있어 임상 2상 치료군과 대조군의 생존 차이가 유의미하지 않는 것으로 보입니다.

<그림2>는 임상 2상 대조군(Phase2 Con)에서 보상 투여 인원을 제외한 비교 그래프로 임상 2상 대조군 대비 임상 2상 치료군의 생존이 더 좋아지는 경향을 확인 할 수 있습니다.

 

PMS (Post Market Surveillance) 논문  

시판 후 조사는 임상시험과 별개로 뉴로나타-알주의 상업 환자를 대상으로 실시하였으므로 임상 시험과 다르게 통제된 조건 속에서 치료군과 대조군을 확보할 수 없다는 특성이 있습니다.

 따라서 현재 진행중인 임상 3상 등록 기준에 맞추어 걸러진 157명의 상업환자와 하버드 의대에서 관리하는 PRO-ACT(Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials)의 플라시보 그룹에서 PSM(Propensity-Score-Matching)을 통해 157:157로 1:1 매칭 시킨 대조군을 설정했습니다. 이를 통해 나이, 성별, 리루졸 복용 여부, 기능 점수, ALS 타입 등의 조건을 치료군과 대조군에서 동일하게 설정할 수 있기 때문에 대조군의 신뢰성을 높일 수 있습니다.

시판 후 조사의 생존 분석은 모든 임상 시험과 마찬가지로 대조군과 치료군의 차이를 확인하기 위한 목적으로 진행되었습니다. 결과적으로 대조군과 Single 그룹, 대조군과 Multi 그룹은 모두 치료군에서 더 좋은 생존 효과를 보였고 통계적으로 유의하였습니다.

Single 그룹과 Multi 그룹 간의 비교는 Multi 그룹이 모수가 적고, 3 회, 5회, 10회 등 다양한 투여 그룹을 포함한다는 점에서 통계적 차이를 비교하기 어렵습니다. 다만, 경향성 비교를 통해 Single 그룹보다 Multi 그룹에서의 더 좋은 생존 효과를 확인했다는 점에서 유의미합니다.

PMS는 임상 시험처럼 약물 투여 후에 환자의 방문을 강제할 수 없습니다. 생존의 경우 보험 말소 등 여러 채널을 통해 데이터를 확보할 수 있지만, ALSFRS-R 점수의 경우 환자 방문 없이 측정할 수 없기에 데이터 확보에 어려움이 있습니다. 따라서 분석에 필요한 데이터 양이 부족함에 따라 유효성의 통계적 유의성을 확보하지 못한 것으로 판단하고 있습니다.

 

임상 3상 5회 투여 그룹 추가

  임상 3상 준비 과정에서 FDA 루게릭병 임상 가이드라인이 기존 6개월 평가에서 12개월 평가로 변경되었습니다. 관련하여 FDA와 진행된 Pre-IND 미팅에서 임상 기간 안에 약물의 효과를 유지하기 위해 추가 투약이 필요하다는 점을 FDA로부터 제안 받아 진행하게 되었습니다.

  5회 투여 그룹 추가는 약물의 생존 효과와 무관하게 임상 기간이 확대됨에 따라 임상 기간 중 약물의 효과를 유지하기 위해 FDA와 임상 전문의, 자사 임상팀이 합의를 바탕으로 합니다.